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Artículo de Revisión
Aproximación a la
patogenia de la COVID-19 según interacción virus-huésped.
Approach to pathogenesis of COVID-19 according to
virus-host interaction
Esp. Juan Carlos Ortiz
Sablón 1 https://orcid.org/0000-0003-1522-2063
Esp. Dalila Chacón Bonet 2 https://orcid.org/0000-0001-8911-5872
Esp. Emilio Serra
Hernandez3 https://orcid.org/0000-0002-0398-0257
Esp. Ilen Ochoa Tamayo 1https://orcid.org/0000-0002-1987-1143
Est. Loreta
de la Caridad Serra Parra2 https://orcid.org/0000-0003-3811-6191
Esp. Ceida
Parra Hijuelo2 https://orcid.org/0000-0003-1947-441X
1Centro Provincial de Higiene
Epidemiología y Microbiología. Holguín, Cuba.
2Facultad de Ciencias Médicas Mariana Grajales Cuello.
Universidad de Ciencias Médicas de Holguín, Cuba
3Universidad de Ciencias
Médicas de Holguín, Cuba.
*Autor para la correspondencia. Correo
electrónico: iotamayo@infomed.sld.cu
RESUMEN
A más de 100 años del brote de influenza de 1918, la humanidad se enfrenta nuevamente a una
pandemia, que se ha diseminado a todos los continentes y que nos ha forzado a
entenderla y aprender a convivir con ella. La enfermedad por coronavirus
SARSCov-2 que produce la covid-19, presenta características peculiares desde el
punto de vista epidemiológico y clínico,
lo que nos motivó a buscar en las bases de la interacción virus-huésped
el entendimiento de una probable evolución patogénica que se corresponda con
los conocimientos actuales de la enfermedad,
en esta mini revisión del tema tratamos de integrar aspectos de bases
bilógicas de la enfermedad por virus, la teoría de patogenia actual, algunos aspectos esenciales de la virología
, de las bases inmunológicas y de las pruebas diagnósticas más
utilizadas.
Palabras clave: coronavirus, interacción virus-huésped, inmunidad a
infecciones, pruebas de anticuerpos , carga viral.
ABSTRACT
More than 100 years after the 1918 influenza
outbreak, humanity is once again facing a pandemic, which has spread to all
continents and has forced us to understand it and learn to live with it.
SARS-Cov-2 coronavirus, that causes COVID-19, has peculiar characteristics from
the epidemiological and clinical points of view, which motivated us to search
the bases of virus-host interaction for an understanding of a probable
pathogenic evolution that corresponds to the current knowledge of the disease;
in this mini review of the topic we try to integrate aspects of the biological
basis of virus disease, the current theory of pathogenesis, some essential
aspects of virology, immunological basis and the most used diagnostic tests.
Keywords:
coronavirus, virus-host interaction, immunity to infections, antibody tests,
viral load.
Recibido: 06/06/2020.
Aprobado: 21/07/2020.
Introducción
Epidemiologia. A más de 100 años del brote de
influenza de 1918, la humanidad se enfrenta nuevamente a una pandemia de
transmisión respiratoria, que se ha diseminado a todos los continentes y que
nos ha forzado a entenderla y aprender a convivir con ella. (1)
El 31 de diciembre de
2019, la Comisión Municipal de Salud y Sanidad de Wuhan (provincia de Hubei,
China) informó a la Organización Mundial de la Salud(OMS) sobre un grupo de 27
casos de neumonía de etiología desconocida. El agente causante de esta neumonía
fue identificado como un nuevo virus de la familia Coronaviridae que
posteriormente fue denominado SARS-CoV-2. (1).
El 13 de enero se reportó
el primer caso fuera de China, el 20 de enero fue confirmado el contagio entre
humanos, el 5 marzo más de 90 mil casos confirmados por laboratorio, más de 3
mil muertes asociadas a la enfermedad, más de 80 países afectados, 11 de marzo
declarado pandemia por la OMS (2).
El 11 de marzo del 2020
el primer caso en Cuba. Después de haber transcurrido 88 días el país acumuló
116 468 muestras (test de PCR-RT) realizadas de las cuales resultaron positivas
2173 personas confirmadas con el SARS-CoV-2 representando estas el 1,87% del
total efectuado. Fallecieron 83 pacientes con una tasa de letalidad del 3,82%.
Los virus suponen una
carga enorme para la población humana y son la causa individual más
significativa de morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas en todo
el mundo. Las enfermedades virales en el ser humano se conocen desde la
antigüedad y han modelado incluso nuestra historia.
Los virus son parásitos
intracelulares obligados, que dependen de factores celulares para poder
completar su ciclo vital. Son patógenos devastadores para humanos, animales y
plantas. A diferencia de las células, los virus no pueden replicarse por
crecimiento o división, pero usan sus genomas para redirigir la actividad
celular del huésped en su propio beneficio y generar así nuevas partículas
virales. (3)
Los virus ARN pueden ser de diferentes tipos.
1.
Virus ARN de
doble cadena (ARN dc).
2.
Virus ARN de
cadena sencilla y polaridad positiva (ARN cs (+)).
3.
Virus ARN de
cadena sencilla y polaridad negativa (ARN cs (-)).
4.
Virus ARN de
cadena sencilla y polaridad positiva con intermediario de ADN durante el ciclo
viral (ARN-RT cs).
Los coronavirus (CoV) son
un grupo amplio de virus que infectan a mamíferos y aves, y que producen una
amplia variedad de enfermedades. Se han dividido en cuatro géneros, dos de los
cuales contienen virus que infectan al ser humano. Todos los coronavirus
humanos (HCoV) son sobre todo patógenos respiratorios y digestivos. Desde el
punto de vista estructural, son virus ARN de cadena sencilla y polaridad
positiva (ARN cs (+), conocidos desde 1965.
Durante el invierno de
2002-2003, apareció una enfermedad nueva y preocupante, el síndrome
respiratorio agudo grave (SRAG), atribuida de inmediato a un nuevo coronavirus,
el coronavirus SRAG (SRAG-CoV), el síndrome respiratorio del oriente medio
(SROM-CoV) se descubrió en un varón ingresado en junio de 2012 en un hospital
de Jiddah, Arabia Saudita, con una neumonía aguda muy agresiva e insuficiencia
renal. (4)
En enero del 2020, el
agente etiológico responsable de un grupo de casos de neumonía grave en Wuhan,
China, fue identificado como un nuevo betacoronavirus (2019-nCoV), distinto del
SARS-CoV y MERS-CoV (1,2,3).
La secuencia genómica completa de este nuevo
agente fue rápidamente descubierta y está disponible lo que ha permitido el
desarrollo de diferentes protocolos de detección y tratamiento.
Desarrollo
La patogenia de la Covid-19
Una de las dificultades
más formidables de la virología es aplicar los conocimientos obtenidos sobre
las interacciones virus-célula en sistemas de cultivo tisular a la comprensión
del modo en el que los virus interactúan con los organismos huéspedes para
causar enfermedades. Esta interacción virus-huésped suele describirse en
términos de patogenia y virulencia. La patogenia es el proceso mediante el cual
un virus interacciona con su huésped en una serie de etapas definidas para
producir enfermedad. La virulencia es la capacidad del virus para causar
enfermedad en un huésped susceptible.
(3,4)
Las etapas de la
patogenia de la interacción virus-huésped en coronavirus son:
1. Penetración en el
huésped (penetración en vías respiratoria a través de las mucosas)
2. Replicación primaria
(en las vías respiratorias altas, viremia baja)
3. Diseminación (local y
por vía sanguínea)
4. Tropismo celular y
tisular (al pulmón y a los tejidos que cuenten con receptores que permitan la
entrada al virus)
5. Replicación secundaria
(fundamentalmente en la célula pulmonar o en otros órganos que cuenten con
receptores que le permita la entrada al virus donde se produce una replicación
masiva del mismo)
6. Lesión celular o
persistencia viral (fase de hiperactividad inmune, con daño pulmonar y
vascular)
7. Respuesta inmunitaria
del huésped (nuestro sistema inmune es capaz de neutralizar el virus en la
mayoría de los casos). (3,4)
El SARS-CoV-2 es
considerada una enfermedad de transmisión respiratoria, por gotículas o en
aerosoles de secreciones y/o por contacto directo con superficies contaminadas,
provocando la penetración por las vías respiratoria a través de las mucosas,
debido a la unión de los receptores celulares con la proteína S viral; la
capacidad de unión del SARS-CoV-2 a sus
receptores es 10 a 20 veces más
eficiente que en otros coronavirus(15)
en especial en pacientes de alto riesgo, lo que justifica entre otros factores su amplia distribución; la interacción entre
un virus y su célula huésped comienza con la adhesión de la partícula viral a
determinados receptores específicos de la superficie de la célula.
Esta primera interacción
virus-célula está mediada por las glicoproteínas de la superficie viral la cual cuenta con 2
subunidades la S1 y S2 que destacan
sobre la superficie del virión y entran en contacto con la membrana
plasmática de las células epiteliales a
nivel de los receptores de la enzima
convertidora de la angiotensina 2 (ECA 2) (5) lo que provoca cambios
conformacionales, que según Belouzard et
al. permitirá la fusión del virus a la célula determinado
por la subunidad S2 de la glicoproteína S (15,16) y posteriormente la entrada del genoma viral al citoplasma
celular por un proceso de endocitosis.
Con la posterior
liberación del ARN viral al citoplasma , comienza el proceso de replicación
viral citoplasmática y ensamblaje en el aparato de Golgi y el retículo
endoplasmatico rugoso con la conformación de viriones y la salida de la célula
por exocitosis, cumpliéndose así las dos
primeras etapas de la interacción del
virus con el huésped(penetración en el huésped y replicación primaria) , el
proceso de penetración y replicación primaria, depende de la exposición de un
huésped susceptible a un virus viable en condiciones que favorezcan la
infección(12,13).
Se considera que luego de
la replicación primaria una viremia inicial de títulos bajos en células y
tejidos de entrada (viremia primaria) produce una diseminación viral a
distintos órganos y tejidos dianas con receptores (ECA 2) que permiten la
entrada del virus (Etapa de diseminación).
La subunidad S1 de
la glicoproteína de la superficie
determina el rango y el tropismo celular(15) a tejidos como, pulmón,
aparato cardiovascular, riñón, cerebro, tubo digestivo, hígado, entre
otros en los cuales un período de mayor
replicación provoca una viremia de títulos altos que incrementa de forma significativa la
diseminación del virus a los órganos diana definitivos , y se induce una
respuesta inmunológica que va a determinar el curso y la evolución de la
enfermedad a (I o II): (Etapa de
tropismo celular y tisular), (replicación secundaria).
I. Etapa de Lesión
celular o persistencia viral, debido
a desregulación del sistema inmune, inducido por el virus, caracterizado por la
disminución de las citoquinas antinflamatorias (interferón alfa, IL-12) y
aumento de las citoquinas pro inflamatorias (IL-6, IL-10, factor de necrosis
tumoral entre otros) produciendo en ocasiones un síndrome de activación de
macrófagos o un síndrome de tormenta de citosinas, así como linfópenia por
disminución de linfocitos secundario a atrapamiento tisular y el daño del endotelio
vascular que aumenta el efecto pro-coagulante y la aparición de fenómenos
tromboticos.( 5.15)
II. Etapa de respuesta
inmunitaria del huésped. El
desarrollo de inmunidad, dependiendo esta evolución de múltiples factores, unos
que dependen del virus, como el tipo de virus, la dosis de inoculación, la
carga viral, la presencia de mutaciones de resistencia entre otros y otros
factores dependientes del paciente como su constitución genética, sexo, edad,
estado nutricional, la presencia de enfermedades crónicas o inmunosupresoras
etc. (4,5)
Principios básicos de defensa del sistema inmune en las
enfermedades infecciosas aplicables a covid-19.
El sistema inmunológico
protege al organismo de infecciones mediante una estrategia de capas o barreras
de defensa sucesivas, cada una más específica que la anterior.
Las
enfermedades virales son infecciones intracelulares y su defensa se basa en la
activación de las células efectoras de la inmunidad celular, en su etapa
intracelular y por los anticuerpos en su etapa extracelular.
Los sistemas
inmunológicos innatos se encuentran en todas las plantas y animales, si un
agente patógeno traspasa estas primeras barreras, el sistema inmunológico
innato provee una respuesta inmediata, pero no específica. Sin embargo, si los
agentes patógenos evaden la respuesta innata, los vertebrados poseen una
tercera etapa de protección, que es el sistema inmunológico adaptativo.
Las superficies mucosas
del organismo son muy vulnerables a la infección por lo que cuentan con un
balance especial entre los mecanismos innatos y adaptativos de inmunidad. (6,7,8)
Ante una infección el
sistema innato de defensa en circunstancias normales es capaz de reconocer el
germen a través de los efectores inespecíficos de la inmunidad y la puede controlar en las primeras 4 horas , en
caso que la infección se prolongue entre las
4 y 96 horas se reclutarán otros efectores inespecíficos así como el
desarrollo del sistema de la inflamación (Lisozimas, linfocinas y el
complemento) a través de los fagocitos
(leucocitos polimorfo nucleares, macrófagos,
monocitos), en esta etapa también se
iniciará la inducción de la respuesta inmune o específica que comienza con el transporte y la presentación de los antígenos por los macrófagos a
los órganos linfáticos y su
reconocimiento por los linfocitos T, que a través de los linfocitos T
cooperadores inductores (CD4) son capaces de reconocer los antígenos
lo cual les sirve de estímulo para la diferenciación celular y estimular las
células efectoras de la inmunidad celular,(CD4,CD8, NK,
etc),(2,3,4,5,6) proceso que dura como promedio 5 días.
Al propio tiempo los
linfocitos T son capaces de inducir la expansión clonal de los linfocitos B ,
con su diferenciación en células plasmáticas lo cual provocará el desarrollo de
inmunidad especifica al agente agresor
mediante la producción de anticuerpos que generan una respuesta primaria
de anticuerpos que es detectable en 5 a 7 días dependiendo de las sensibilidad
de los métodos empleados.
Primeramente, consta de
anticuerpos IgM, con una afinidad relativamente baja por el antígeno y en los
siguientes días y semanas algunos linfocitos B productores de anticuerpos
comienzan a sintetizar anticuerpos que tienen la misma especificidad
antigénica, pero de un isotipo IgG capaz de detener la infección. Para cambiar
entre los isotipos, los linfocitos B deben recibir señales de los linfocitos T
colaboradores activados que son típicamente específicos para el mismo antígeno
que el linfocito B bajo la influencia de los linfocitos T algunos linfocitos B
se convierten también en células memoria. (6,7,8)
Dinámica viral del coronavirus y pruebas diagnósticas.
Con el estudio
cuantitativo del material genético empleando técnicas de PCR-RT a una variedad
de genes del ARN viral incluyendo las proteínas del gen (env) de la envoltura
viral, el gen (N) de la nucleocapside, o el gen S de la proteína de la
superficie se ha observado que los pacientes infectados presentan en su mayoría
una alta carga viral (hasta 104 y 108 copias de genoma/ml
en muestra nasofaríngea o de saliva) con menos ciclos de replicación para
resultar positiva.
Las pruebas pueden
resultar positivas desde el día 1 de inicio de los síntomas y alcanza el pico
alrededor de la primera semana (31).
En pacientes que tienen un curso leve de la infección, el pico de la carga
viral en muestras nasales y oro-faríngeas ocurre durante los primeros 5-6 días
tras el inicio de síntomas y prácticamente desaparece al día 10. Si bien en algunos pacientes se detecta virus
más allá del día 10, la carga viral es del orden de 100-1000 veces menor, lo
cual sugeriría una baja capacidad de transmisión en estos días (8,9,10), en una serie
publicada de 9 casos los intentos de cultivar el virus fueron imposible después
del 8vo día de comienzo
de la enfermedad (29).
En pacientes críticos o
grave la carga viral es varias veces mayor que las que se encuentran en
pacientes con curso más leve (11)
y la excreción viral puede ser más duradera. En 191 personas que requirieron
hospitalización la duración mediana de excreción viral fue de 20 días y fue detectable
hasta el final en los que fallecieron (10), los resultados positivos
luego de haber resultado negativos no son infrecuentes, no se ha podido
determinar con certeza si esto depende de errores del procedimiento,
reinfección o simplemente se están encontrando material genético viral no
viable y no virus en replicación (29).
Se concluye de acuerdo a
las evidencias actuales, que la transmisión de la infección ocurriría
fundamentalmente en los casos leves en la primera semana de la presentación de
los síntomas, desde 1-2 días antes hasta 5-6 días después. En los casos más
graves esta transmisión sería más intensa y más duradera, el CDC recomienda la
reincorporación laboral del personal de salud si han pasado más de tres días de
terminar la fiebre o los síntomas el centro europeo para el control de las
enfermedades el ECDC recomienda si más de cinco días o 10 o más días desde el
inicio de los síntomas (29,34).
El ECDC y la OMS
actualmente recomiendan el diagnóstico de covid-19 mediante pruebas moleculares
que detectan el ARN del virus de SARS-CoV-2.
Esta es considerada la
prueba de referencia o Gold standard, pero requiere laboratorios de
microbiología bien equipados, personal entrenado y reactivos múltiples y
costosos.
Las investigaciones de
las que se disponen para el diagnóstico covid-19 son:
a)
Determinación de
PCR-RT en tiempo real en exudado naso faríngeo u otras muestras de vías
respiratorias:
b)
Test de detección
de antígenos virales.
c)
Test de detección
de anticuerpos (Ac) en sangre capilar o en plasma (IgM e IgG).
Los test de AC son test
rápidos, en los cuales se obtiene el resultado en aproximadamente 10 20
minutos (según el fabricante) capaces de detectar la presencia de anticuerpos
frente a la infección por el virus SARSCoV-2, tanto IgM , que aparecen primero
y representan una respuesta aguda a la infección como IgG que aparecen más
tarde y son el reflejo de una infección pasada;
la detección de ambas
inmunoglobulinas durante la prueba al mismo tiempo representa una infección
subaguda en curso, donde el paciente probablemente aun sea capaz de transmitir
la infección, según la carga viral en el momento de la prueba. (13,14)
Son pruebas sencillas de hacer, que
representan la evolución de la infección según los mecanismos patogénicos de la
interacción virus-huésped, por lo que tienen su momento de indicación para
lograr el resultado esperado, pero deben ser interpretados con juicio, sobre
todo por la tasa de falsos negativos en la detección de IgM.
Según ECDC cuentan con una sensibilidad mayor
al 83% y una especificidad mayor al 95% en el curso de la infección. La
respuesta de IgM en un enfermo covid-19 como promedio se encuentra al 7mo día de los síntomas o de
10-12 días del contacto con la fuente, pero en la práctica puede demorar en
aparecer desde varios días a dos semanas en dependencia del estado inmunológico
del enfermo y en algunos casos puede no aparecer respuesta (6-7-14-28). La IgG comienza a detectarse
alrededor de la segunda semana de enfermedad o alrededor de la tercera semana
de contacto con la fuente infectante.
También son importantes
los test de anticuerpos, para comprobar la seroconversión o no de personas que
enfermaron de coronavirus, para determinar la presencia de probables portadores
de la enfermedad y para identificar personal de alto riesgo en hogares de
ancianos, centros de personas sin amparo filial, muchas preguntas quedan por
responder, ¿todos los pacientes desarrollan inmunidad ?,¿una vez que aparece la
inmunidad cuánto dura ?, ¿es igual la
duración en el paciente que fue asintomático que en el sintomático ?.
Conclusiones
La
interacción virus-huésped tradicional se corresponde con la evolución clínica
observada en casos sintomáticos de COVID-19 y justifica la aproximación
diagnóstica de utilizar las pruebas moleculares que detectan el ARN del virus
de SARS-CoV-2 en la etapa virémica, de 2
a 3 días antes del inicio de los síntomas a 6-7 días luego del inicio de síntomas,
o de 7- 10
días luego del contacto con la fuente y el empleo de las pruebas
inmunológicas de detección de
anticuerpos en la fase inmune, considerada después del 10mo día de contacto o del 7mo día de inicio de los
síntomas. Muchas preguntas quedan por responder: ¿todos los pacientes
desarrollan inmunidad ?, ¿una vez que aparece la inmunidad,cuánto dura ?, ¿es
igual la duración de la inmunidad en el paciente que fue asintomático que en el
sintomático?
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