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Artículo de Revisión
Mecanismos básicos de
la epigenética
Basic mechanisms of epigenetics
MSc. Alejandro Jesús Bermúdez Garcell 1*
https://orcid.org/0000-0001-6932-6410
MSc. Nilvia Bienvenida
Serrano Gámez 1 https://orcid.org/0000-0003-3728-7052
MSc. Rolando Teruel Ginés 1 https://orcid.org/0000-0002-6327-2754
Estom. Raciel Jorge
Sánchez Sánchez 2 https://orcid.org/0000-0002-7178-8419
Estom. Cristian Roberto Sigcho
Romero 2 https://orcid.org/0000-0002-6456-0918
1 Escuela Superior Politécnica de Chimborazo. Riobamba,
Ecuador.
2 Universidad
Nacional de Chimborazo, Ecuador.
*Autor para la correspondencia. Correo electrónico: alejoberm5902@gmail.com
RESUMEN
Se realizó una revisión de los mecanismos
epigenéticos básicos, por medio de los cuales se producen cambios heredables en el fenotipo que no dependen de
la secuencia del ADN. Estos mecanismos determinan la memoria de la
diferenciación celular en su progenie, por lo que constituyen un mecanismo de
control de la expresión de la información genética. La metilación del ADN y la
modificación covalente de las histonas controlan la expresión de la información
genética, mediante la interacción con proteínas específicas en una compleja red
que involucra el llamado código de histonas. Esta regulación puede ser
modificada por diversos factores, como la dieta y el ejercicio físico. El
conocimiento de estos procesos ha permitido el empleo de terapéuticas
epigenéticas para algunos
tipos de cánceres y otras enfermedades.
Palabras clave: mecanismos moleculares epigenéticos, epigenética
y enfermedad, regulación epigenética.
ABSTRACT
A review of the basic epigenetic mechanisms, by
which heritable changes in phenotype that do not depend on DNA sequence occur,
was carried out. These mechanisms determine the memory of cell differentiation
in their progeny, so they are a mechanism for controlling the expression of
genetic information. DNA methylation and covalent histone modification control
the expression of genetic information by interacting with
specific proteins in a complex network involving the so-called histone code. This regulation can be modified by various
factors, such as diet and physical exercise. Knowledge of these processes has
allowed the use of epigenetic therapeutics for some types of cancers and other
diseases.
Keywords: epigenetic molecular
mechanisms, epigenetics and disease, epigenetic regulation.
Recibido: 18/11/2019.
Aprobado: 25/11/2019.
Introducción
El ADN
fue descubierto en 1869 en núcleos celulares, pero no fue hasta 1944 cuando se
demostró su capacidad de portar y trasmitir la información genética. En 1953, Watson
y Crick esclarecieron
su estructura molecular, con lo que se vislumbró la posibilidad de utilizar el
conocimiento de su secuencia para el tratamiento de enfermedades, lo que
posteriormente produjo la génesis del proyecto Genoma Humano, en un esfuerzo
internacional con el fin de establecer su secuencia completa.
El proyecto Genoma
Humano comenzó en 1990 y para 1998 se había secuenciado solo el 6% del genoma.
La incorporación independiente de Craig Venter, con su empresa Celera Genomics,
que utilizó el novedoso abordaje computarizado de método de disparo, produjo el primer boceto del
genoma haploide humano, publicado en Science el 16 de febrero del 2001.(1)La secuencia completa del genoma
diploide de un ser humano se informó en 2007.(2)
Quedó
establecido posteriormente que, aunque el ADN codifica todo el RNA y las
proteínas de un organismo vivo, el conocimiento de la secuencia completa no es
suficiente para reconstruir el organismo, de la misma forma que la lista de
palabras utilizadas por Shakespeare en una de sus obras no es suficiente para
reconstruirla de la misma forma. (3)
En ambos casos el problema es conocer cómo los elementos en
el ADN o las palabras de la lista
son utilizadas, bajo qué condiciones se sintetiza cada
producto génico y, una vez sintetizado, cuál es su función.
Todas las células del
organismo humano provienen de una sola célula, el cigoto, y tienen, salvo pocas excepciones, la misma
información genética. Parte
de esta información se bloquea
durante el proceso
de diferenciación, que produce los 200
tipos celulares del organismo, en los cuales más del 50% de la información
genética está reprimida. (4,5) Cada una de nuestras células,
diferenciadas o no, dispone de eficientes mecanismos de control de la expresión
genética que determinan la síntesis de ARNs y proteínas
específicas para ella y pueden cambiar en respuesta a señales externas. (3)
Una vez
diferenciada, la
célula producirá una progenie celular similar, ya que conserva la memoria de
dicho proceso. Estos mecanismos de memoria trasmiten los patrones de la
expresión genética a las células hijas, sin alterar la secuencia de nucleótidos
del ADN y permiten que señales transitorias del medio ambiente puedan ser
recordadas permanentemente, lo que
se ha denominado control epigenético, que constituye un mecanismo de control de
la expresión genética.(6,7)
El término epigenética fue introducido por Conrad Waddington
en 1942, definido como las interacciones causales entre los genes y sus
productos que permiten la expresión fenotípica. Este concepto se ha redefinido varias veces y es consenso
actualmente que los cambios heredables en el fenotipo no dependen de la secuencia
del ADN. Esta herencia epigenética se creía limitada a las divisiones celulares;
sin embargo, se ha demostrado que puede transferirse en organismos de una
generación a la siguiente. Este fenómeno se describió primero en plantas y
posteriormente se expandió a la levadura, mosca de la fruta, ratón y el hombre. (8,9)
Muchas
enfermedades tienen origen genético, entre ellas el cáncer, producido por una
serie de mutaciones somáticas en genes específicos. (10)Existen
evidencias de la participación de mecanismos
epigenéticos en la carcinogénesis, los
que se consideran
entre las cinco modificaciones más importantes en su producción.(11,12)
Actualmente se conoce la participación de mecanismos
epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer, diabetes mellitus, adrenoleucodistrofia,
síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, pseudohipoparatiroidismo,
desórdenes psicológicos, autismo, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa,
cirrosis biliar primaria, psoriasis, vitiligo,
obesidad, aterosclerosis, hipertensión arterial y endometriosis, entre otras.
(13,14)
Se ha demostrado que la
exposición a tóxicos, el estrés y la nutrición deficiente pueden promover la
herencia transgeneracional de enfermedades y la variación fenotípica. Estos
factores inducen la reprogramación de la línea germinal e incrementan la
susceptibilidad de las subsiguientes generaciones de los ancestros. (15)
OBJETIVO
·
Describir
los mecanismos moleculares epigenéticos básicos.
Método
Se realizó la revisión bibliográfica en PubMed, en
idioma inglés, con los descriptores: epigenetic
molecular mechanisms, epigenetictherapy
y epigeneticsregulation. La búsqueda abarcó desde 2000 hasta
2019, en la que se encontraron 73358 artículos en PubMed.
Posteriormente se seleccionaron las contribuciones
más representativas que trataran los aspectos señalados en los descriptores.
Debido al gran número de trabajos que abordan el tema en alguno de los aspectos
específicos, se organizó el contenido de forma que abarque los mecanismos
fundamentales y su participación en el desencadenamiento de enfermedades.
Las publicaciones más representativas se
organizaron en una carpeta en una computadora personal. Además, se revisaron
algunas revistas médicas cubanas y libros de diversas especialidades de autores
reconocidos, con el objetivo de obtener una visión más integradora del tema.
Desarrollo
El control epigenético comprende modificaciones del ADN o
las proteínas asociadas (remodelación de la cromatina) que afectan la expresión genética.(16)
Modificaciones del ADN
El único factor epigenético que modifica
directamente el ADN en mamíferos es la metilación del carbono 5 del anillo de
citosina en los dinucleótidos simétricos CpG (cytosinephosphateguanine).
(4,8,17) Como la citosina se aparea con la guanina, la cadena
complementaria tendrá una secuencia CpG en sentido
antiparalelo y la citosina será también metilada, lo que genera una estructura
simétrica.
La incorporación del
grupo metilo incrementa el carácter apolar en el surco mayor del ADN, que
facilita la unión de proteínas específicas que se unen al mismo mediante
diferentes motivos estructurales y pueden reclutar otras proteínas (fig. 1).
(3,18)
La metilación puede
reclutar proteínas que se unen al sitio metilado, como la proteína de unión al metilCpG (methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2), que a la vez recluta enzimas del tipo
histona deacetilasas (HDACs) e inactivan la
transcripción. También reprime las secuencias parásitas y repetitivas, con lo
cual se forma una heterocromatina altamente condensada en que no puede ocurrir
la transcripción. (13)
A
B
C
Fig. 1. Motivos
estructurales de las proteínas que se unen al surco mayor del ADN
A. El motivo
hélice-laso-hélice consiste en una alfa hélice conectada a través de un giro
(bucle) a otra alfa hélice más larga. La flexibilidad del giro le permite a la
hélice más larga asociarse al surco mayor del ADN y a una proteína formando
homo o heterodímeros.
B. El motivo zípper de leucina consiste en dos alfa hélices que forman
una cuerda, que se une al surco mayor del ADN de forma similar a una horquilla
de tender ropa.
C. El motivo dedos de
zinc presenta un átomo de zinc que une sectores en alfa hélice y en hoja
plegada, de forma que la alfa hélice puede unirse al surco mayor del ADN. Forma
agrupaciones de forma que las alfa hélices recubren un sector continuo del ADN.
El dinucleótido CpG se distribuye desigualmente en el genoma. Hay regiones
con mayor contenido de CpG que el promedio del ADN,
que se denominan islas CpG, que tienen entre 200 y
varias kilobases, cercanas al extremo 5´ de los
promotores. Se estima que el genoma humano contiene alrededor de 20000 islas CpG. (1,3)
Alrededor del 70% de los
genes humanos están ligados a islas CpG y el 4% de
estas islas están metiladas en las células somáticas. Las islas que
corresponden a promotores que se transcriben activamente, entre los que se
encuentran los genes supresores tumorales y los que codifican proteínas
constitutivas, no están metiladas, mientras que las de los genes silenciados
están metiladas, en su mayoría secuencias repetitivas, elementos L1 y Alu. (4,17,19)
Durante el desarrollo,
una parte de las islas CpG está sometida a
modificaciones dinámicas por metilación, relacionada con la diferenciación y
formación del tejido. Una vez que la diferenciación se completa, la metilación
específica de tejido se establece en cada tipo celular y generalmente se mantiene
durante la vida de la célula.
La metilación mantiene
estas secuencias silenciadas, lo que hace que la amplificación y su nueva
inserción en el genoma sean poco probables. Se ha propuesto que la metilación
ha evolucionado como un sistema defensivo que previene la inestabilidad
cromosómica, las disrupciones y translocaciones.
El grupo metilo se incorpora a partir de la S-adenosilmetionina, el donador universal de estos grupos, en
unareacción enzimática catalizada por las enzimas ADN metiltransferasas (DNMT), de las cuales la
más abundante es la DNMT1 en las células somáticas. La DNMT1 participa en el
desarrollo del embrión, el improntado de los genes y
la inactivación del cromosoma X. Esta enzima es fundamental para el
mantenimiento de las marcas epigenéticas y para el desarrollo del embrión. (6,17)
Cuando se sintetiza una nueva hebra de ADN, el sitio CpGmetilado
es copiado a un CpGantisentido en la otra hebra,
creando un sitio hemimetilado, que es reconocido por
la DNMT1 y transfiere un grupo metilo a la citosina no metilada, de manera que
la metilación pueda ser trasmitida a ambas células hijas. Esto explica la
estabilidad de la modificación, que la hace heredable en la división celular. (6)
La metilación de novo la realizan
la DNMT3a y la DNMT3b. Existe también la NMT3L, que no presenta actividad
catalítica, pero activa la DNMT3A para la metilación alelo específica en las
regiones improntadas del genoma. (17)
La demetilación
del ADN también es crucial para las células primordiales germinales y el desarrollo
temprano del embrión, que puede ocurrir de forma pasiva, mediante la división
celular, o activa, mediante los mecanismos de reparación por escisión. (17)
Existen otros dos
mecanismos que se basan en la metilación: la impronta genómica y la inactivación
del cromosoma X.
Impronta genómica
La impronta genómica es
una modificación química estable del ADN, que implica la formación de alelos no funcionales, en los que la
transmisión es distinta, según el sexo. La impronta genómica ocurre en algunos
genes que se expresan de forma diferente, en dependencia del progenitor del
cual se heredan; son genes marcados o improntados y
se expresan de forma monoalélica, lo que es resultado
de la metilación del ADN del alelo no expresado, que lo hace inactivo. (17,19,20,21,22)
Los genes que están
marcados, “improntados”, en el alelo procedente de
uno de los progenitores, son inactivos en ese alelo y se expresan solamente en ADN heredado del otro progenitor. Cuando la copia paterna
es activa, la copia materna es silente y viceversa. Este fenómeno se denomina
impronta genómica y se trasmite de generación en generación.
Existen diferentes
estimados de la cantidad de genes improntados en el
humano. Se estima entre 100 y 200. Debido a que solo una de las copias de los
genes improntados se expresa, la impronta puede
revelar mutaciones que normalmente serían cubiertas por otro grupo funcional.
Un ejemplo lo constituyen el síndrome de Prader-Willi
y el de Angelman, asociados a mutaciones en un grupo
de genes improntados en el cromosoma 15, q11-q13.Esta
región, de unos cuatro millones de pares de bases, codifica los genes SNRPN, NPN y UBE3A. En el sexo masculino se expresan SNRPN, NPN y se inactiva UBE3A, mientras que en el sexo femenino
ocurre lo contrario. (17,20,21,22)
En caso que la deleción sea
en el cromosoma aportado por la madre, como en el cromosoma aportado por el
padre el gen UBE3A está inactivado,
se pierde su expresión, que codifica la E6-AP ubiquitín
ligasa en el tejido nervioso, lo que afecta la degradación de proteínas.
Esto produce el síndrome
de Angelman, que presenta prognatismo con lengua
protuberante, retraso mental, no hablan, paroxismos de risa, movimientos
espasmódicos atáxicos, aleteo de manos, microcefalia, mareos y electroencefalograma
anormal; además, pueden tener piel, cabello y ojos hipopigmentados, sobre todo
cuando se les compara con sus familias. (17,20,21,22,23)
En caso que la deleción sea
en el cromosoma aportado por el padre, como en el cromosoma aportado por la
madre, los genes SNRPN y NPN están inactivados, no se
expresan. Esto produce el síndrome de Prader-Willi,
que se caracteriza por problemas de alimentación en la infancia, hiperfagia con
obesidad de comienzo a los 1-2 años de edad, hipotonía, talla baja y retraso mental de
medio a moderado. Otras alteraciones frecuentemente asociadas son:
hipogonadismo, manos y pies pequeños y dismorfismo
facial menor: diámetro bifrontal pequeño, ojos con
forma de almendra, paladar arqueado y boca abierta en triángulo.(20,21,24)
La
reversión de la inactivación de los genes improntados
es una posibilidad terapéutica que se explicará posteriormente.
Inactivación del
cromosoma X
La inactivación del
cromosoma X es una forma de regulación epigenética esencial para el control de
la expresión genética. (17,18)
Para compensar la
disparidad en la dosis de los genes ligados a X, el sexo femenino silencia uno
de sus cromosomas X. (17,18)
Los embriones que
contienen más de un cromosoma X (XX, XXX y XXY) realizan la inactivación al
azar en la etapa del blastocisto, lo que está regulado por el locus XIC (centro
de inactivación de X), que regula la expresión del gen XIST (X-inactive specific
transcript) y su transcripción antisentido TSIX. En el ratón, XIC detecta el número de
cromosomas X e inactiva aleatoriamente a todos, menos a uno de ellos.
(17,25)
Modificaciones de las
histonas. Código de histonas
Cuando el ADN que
constituye un nucleosoma presenta una alta proporción de citosina metilada, un
complejo proteico reconoce las citosinas metiladas y una enzima del complejo metila, las histonas.
Otra proteína se asocia
con las histonas metiladas y la cromatina permanece en un estado altamente
condensado, lo que se denomina heterocromatina constitutiva. Las regiones del
ADN que contienen genes que se expresan se encuentran hipometiladas.
(4,25)
La unidad estructural
básica de la cromatina consiste en un octámero de histonas, dos de cada uno de
los tipos H2A, H2B, H3 y H4. El ADN se enrolla sobre este núcleo, que le
confiere estabilidad estructural y capacidad de regular la expresión genética.
Cada histona posee un dominio globular y una cola altamente dinámica
N-terminal, que puede ser modificada post-traduccionalmente,
lo que incluye: acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, sumoilación,
ADP-ribosilación, isomerización de prolinas, citrulinación, butirilación, propionilación y glicosilación. (17,25)
Fig 2. Código de histonas (4)
La modificación covalente de las histonas desempeña un
importante papel en la regulación de la expresión genética, en una intrincada
red que se entrelaza con el patrón de metilación del ADN. (3,6,7,16,25,26)
Se conoce que la acetilación produce activación de la
actividad transcripcional, mientras que la desacetilación
la inhibe. En el caso de la metilación es más complicado, porque el proceso de
metilación en ocasiones la activa y en otros la inhibe, lo que depende de otras
modificaciones covalentes de las histonas, por lo que se le ha denominado el
código de las histonas. (9)
ARN no codificantes (ncRNAs)
Los ncRNAs participan en
la regulación de la expresión genética por mecanismos epigenéticos. Aunque el
genoma eucarionte se transcribe en el 75%, solo el 3% de este transcrito
codifica proteínas. La mayoría del transcrito son ncRNAs. (17,25)
Entre los ncRNAs se encuentran los ARN pequeños interferentes (siRNAs), microARNs (miRNAs) y los ARN no codificantes grandes (lncRNAs). Todos desempeñan importantes funciones en la
regulación de la expresión genética en varios niveles: transcripción,
degradación del ARN mensajero, empalme y traducción. (17,25)
Los microARNs
MiRNAs son moléculas pequeñas, de 18 a 24 nucleótidos,
generadas por el clivaje de un ARN precursor. Estas moléculas marcan ARN
mensajeros específicos para su degradación. También alteran la estructura de la
cromatina, al reclutar complejos proteínicos que modifican la cromatina; su
expresión en los blastocitos se corresponde con el mantenimiento de la pluripotencialidad en el desarrollo embrionario. (17,25)
Plasticidad del epigenoma: reprogramación y epimutaciones
La cantidad de metilcitosina en el genoma cambia de forma diferente en
tiempo y espacio. El cambio mayor ocurre durante el desarrollo embrionario,
cuando el nivel de metilación disminuye en el proceso de reprogramación
genética y se eliminan las marcas de metilcitosina de
forma general, seguido del restablecimiento del patrón correspondiente al tipo
celular. (27,28)
Esto ocurre en diferentes
momentos en las células germinales y las somáticas. A medida que disminuye la
cantidad de metilcitosina, incrementa la modificación
a hidroximetilcitosina, para posteriormente disminuir
también. (27,28)
El proceso es parte
intrínseca del desarrollo de los mamíferos y es necesario para la transición
desde el cigoto hasta el organismo totalmente desarrollado. También participa en
la prevención de las epimutaciones entre
generaciones, que pueden afectar el marcado epigenético característico de cada
tipo celular. (27,28)
Las epimutaciones,
que no son parte del patrón programado de desarrollo epigenético, pueden
ocurrir debido a errores de los mecanismos de mantenimiento o por la
participación de agentes externos, como la edad, el medio ambiente y la dieta.
Se ha estimado que su frecuencia es mayor que las mutaciones somáticas. No se
conocen mecanismos de reparación de las epimutaciones,
por lo que se mantienen hasta que se reprograman durante el desarrollo
embrionario. (27,28)
Los cambios epigenéticos
pueden aumentar la frecuencia de mutaciones mediante la metilación del ADN, que
aumenta el polimorfismo en esa región. La desaminación de la citosina es una de
las fuentes más abundantes de daño en el ADN, ya que la citosina desaminada se
convierte en uracilo, sustrato de la enzima uraciloglicosilasa
y marcada para la reparación; sin embargo, la citosina se desamina a timina,
que se reconoce con dificultad. Aunque hay mecanismos para remover el desapareamiento T-G, son menos eficientes y, por tanto, la
desaminación de la citosina metilada es la principal fuente de mutaciones. (29)
Factores que modifican el
estado del epigenoma
Efecto
de hábitos de comportamiento:
Existen numerosos
reportes de cambios heredados en el epigenoma del
sistema nervioso, relacionados con el comportamiento de los progenitores,
dieta, exposición al abuso de drogas y los desórdenes endocrinos.
Por ejemplo, el cuidado
maternal de los lactantes desencadena cambios en la metilación del ADN que
codifica al receptor de los glucocorticoides en el sistema nervioso central,
que persiste en los descendientes adultos y determina cambios de
comportamiento. (30)
Efecto del ejercicio
físico:
El ejercicio físico
produce cambios significativos en la concentración de NAD (nicotinamínadeníndinucleótido).
Las desacetilasas de histonas de clase III, conocidas
como sirtuinas, utilizan NAD como cofactor y
responden a los cambios de concentración de NAD celular. El aumento de
concentración de NAD inhibe la actividad de las sirtuinas,
lo que explica los cambios producidos por el ejercicio físico y la restricción
calórica en su actividad. (28)
Modulación del epigenoma mediante la dieta:
Entre los mecanismos que
modifican el epigenoma en respuesta a la dieta se
encuentra la respuesta de las sirtuinas a las
concentraciones celulares de NAD, como se explicó en el apartado anterior. El
NAD se obtiene de la nicotinamida presente en la
dieta. (28)
La sirtuina
1 responde al estado nutricional (restricción calórica) y modifica el
metabolismo mediante cambios en el estado de acetilación de las histonas, que
actúa sobre la expresión de los genes que controlan la oxidación y movilización
de los ácidos grasos, la gluconeogénesis y la secreción de insulina. (28)
Los descendientes de las
personas expuestas a la hambruna en Suecia cuando tenían 9 a 12 años de edad mostraron tasas de mortalidad por diabetes mellitus,
lo que parece estar relacionado con bajos niveles de metilación del gen que
codifica el factor de crecimiento similar a insulina 2, un gen improntado que se expresa normalmente en el desarrollo
temprano. (27)
Se ha demostrado que la
genisteína y el resveratrol, polifenoles que se encuentran en la soja, la uva y
el maní, disminuyen el riesgo de cáncer de próstata y mama, además de la
proliferación de las células del cáncer de próstata. (31)
El galato de epigalocatequina, presente en el té verde, es un polifenol
con actividad antioxidante, inhibición de la angiogénesis, inducción de la
apoptosis e inhibición de la producción de metástasis en el carcinoma de
páncreas, mediante la inhibición de la metilación de genes específicos.
(28,31)
El selenio en la dieta se
ha comprobado que disminuye el riesgo de cáncer de próstata y mama, mediante la
inhibición de la desacetilación de las histonas. (31)
Terapéutica epigenética
Han sido aprobadas drogas
cuyo mecanismo de acción se basa en la modificación de los mecanismos
epigenéticos para varias enfermedades, lo que refleja el potencial del estudio
de este tema.
Hay tres clases
principales: (23)
·
Inhibidores de las desacetilasas
de histonas: fenilbutirato, tricostatin
A, ácido fenilbutírico, tricostatin
A y ácido valproico.
·
Agentes metilantes del ADN:5-azacitidina, decitabina, zebularina, procainamida y procaina,
hidralazina, galato de epigalocatequina 3 y oligonucleótidos antisentido
de la metiltransferasaI.
·
MicroRNA.
El topotecam
es un inhibidor de la topoisomerasa I y estimula la expresión de los genes improntados en el cromosoma 15, q11-q13, por lo que se utiliza
en el tratamiento de los síndromes de Angelman y de Prader-Willi. (32)
El romidepsin
y el vorinostat inhiben la desacetilación
de las histonas y se utilizan para el tratamiento del linfoma de células T.
Conclusiones
· Los mecanismos epigenéticos desempeñan un importante papel
en el desarrollo de muchas enfermedades y su conocimiento permite modificarlos
a través de cambios en los hábitos de vida, dieta o agentes terapéuticos.
· La dieta es un importante medio de modulación del epigenoma, mediante su efecto en los mecanismos
relacionados con el metabolismo del grupo metilo y la modificación covalente de
las histonas.
·
Se han
desarrollado drogas para la terapéutica epigenética, aprobadas después de pasar
los ensayos clínicos y que constituyen un área prometedora en varias
enfermedades, principalmente el cáncer.
Referencias
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