Artículo
de Revisión
Papel de las citoquinas en la
fisiopatología de la artritis reumatoide
Role
of cytokines in the physiopathology of rheumatoid arthritis
Esp.
Gisela Eduarda Feria Díaz1*https://orcid.org/0000-0003-1595-8660
Esp.
Carlos Alberto Leyva Proenza1 https://orcid.org/0000-0002-2681-6927
Esp. Walquiris Concepción Parra1 https://orcid.org/0000-0001-9853-071X
Med.
Andrea Geraldine Castro Maquilón2 https://orcid.org/0000-0002-5594-6413
Med.
Ivonne Silvana Larrea Meza3 https://orcid.org/0000-0002-4292-1399
1Escuela
Superior Politécnica de Chimborazo. Riobamba, Ecuador.
2Centro
Clínico-Quirúrgico Ambulatorio. Hospital del Día Norte Tarqui. Guayas, Ecuador.
3 Hospital General Guasmo Sur. Guayas, Ecuador.
*Autor para la correspondencia. Correo electrónico: gferiadiaz@gmail.com
RESUMEN
La
artritis reumatoide es una enfermedad sistémica crónica de etiología
multifactorial que afecta las articulaciones. Su fisiopatología no es bien
conocida, pero indica que existe un papel relevante de las citoquinas como
moléculas que interrelacionan los trastornos del sistema inmune y el
neuroendocrino con factores ambientales. En esta revisión se describe el papel
de las citoquinas proinflamatorias en la fisiopatología de la artritis
reumatoide y la aplicación práctica de estos conocimientos en el diseño de
nuevos medicamentos para el tratamiento de esta enfermedad. Para ello se
revisaron las bases de datos MedLine, MedicalKey y
SciELO con los descriptores citoquinas y artritis
reumatoide en español e inglés. Se filtraron principalmente para los
artículos citables publicados en los últimos 5 años. También se revisaron las
revistas biomédicas cubanas.
Palabras
clave: artritis reumatoide, citoquinas, fisiopatología,
autoinmunidad, inflamación.
ABSTRACT
Rheumatoid arthritis is a chronic systemic disease of
multifactorial etiology that affects the joints. Its physiopathology is not
well known, but it indicates that there is a relevant role of cytokines as molecules
which interrelate immune and neuroendocrine system disorders with environmental
factors. This review describes the role of proinflammatory cytokines in the
physiopathogenesis of rheumatoid arthritis and the practical application of
this knowledge in the design of new medications for the treatment of this
disease. For this work MedLine, MedicalKey
and SciELO databases were reviewed with the descriptors cytokines and rheumatoid
arthritis in Spanish and English. They were filtered mainly for quotable articles
published in the last 5 years. Cuban biomedical journals were also reviewed.
Keywords: rheumatoid arthritis, cytokines, physiopathology,
autoimmunity, inflammation.
Recibido: 18/11/2019.
Aprobado: 29/11/2019.
Introducción
La
artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica inflamatoria, autoinmune,
multifactorial, que involucra al sistema
inmune y culmina en la destrucción articular y
discapacidad, por su curso progresivo y crónico. (1) También
afecta otros órganos y sistemas y su principal causa de mortalidad es la
enfermedad cardiovascular. (2)
Las
citoquinas o citocinas son proteínas o glicoproteínas de bajo peso molecular
con una vida media corta, liberadas principalmente por las células del sistema
inmune, que intervienen en la transmisión intracelular de señales y la
inflamación.(3) Sus efectos paracrinos y autocrinos regulan la
activación, la migración, la supervivencia y la diferenciación celulares. (3)
Los
sellos distintivos de la sinovitis en la AR son la proliferación de fibroblastos
sinoviales, la formación de nuevos vasos sanguíneos y el reclutamiento de
leucocitos, que conlleva a la hipertrofia de la membrana sinovial y daño del
cartílago y hueso.(4) Las citoquinas también intervienen en el mantenimiento de estas
lesiones.
Entre
las citoquinas, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) parece tener
una posición dominante durante la fase inflamatoria de la enfermedad, al
promover la activación de los osteoclastos, condrocitos, endotelio vascular y
fibroblastos y de manera directa intervienen en la hipertrofia sinovial, además
con un incremento adicional del daño por la síntesis excesiva de otras
citoquinas proinflamatorias.
Otras
citoquinas implicadas en el daño articular son las interleuquinas
(IL): IL-1, IL-6 y GM-CSF, las dos
últimas con funciones en la activación de las células T y en la diferenciación
de macrófagos y células dentríticas. (4)
Además, IL-6 y TNF-α ejercen potentes efectos sistémicos que favorecen
algunas comorbilidades en la AR.
Otra
propuesta sobre la patogenia de la AR sugiere que con la activación de los
leucocitos sinoviales se liberarían citoquinas proinflamatorias y radicales
libres (estrés oxidativo), que inician la inflamación y atraen a otras células
inmunológicas al sitio. (1) Luego, estas especies reactivas
intervienen en la destrucción del cartílago y contribuyen a la sinovitis
proliferativa.
Participa
en la AR una red bidireccional entre el sistema neuroendocrino y el sistema
inmune, vinculada por las adipoquinas. (5) Las adipoquinas,
citoquinas liberadas por los adipocitos, actúan como moléculas señales en la
interacción neuroendocrina-inmune y también se sintetizan por otras células
dentro de las articulaciones.
Algunos
plantean en la fisiopatología de la AR la presencia de trastornos en la
inmunidad adaptativa, con una hiperactividad de las células T y disfunción de
las células B. (6) Estos trastornos producen defectos en la señal de
transducción y la sobreexpresión de genes de citoquinas proinflamatorias, como
el TNF-α, IL-1ß, IL-6, IFN-γ, por poner algunos ejemplos. Cuando los
linfocitos T se activan comienzan a secretar muchas de estas citoquinas.
La
AR como artritis inflamatoria es una enfermedad patogénicamente compleja, en la
que intervienen vías dependientes e independientes de anticuerpos. (7)
La artritis de larga data puede tener adicionales mecanismos de perpetuación de
la enfermedad, aun si la enfermedad se originó por autoanticuerpos
(autoinmune).
Estos
conocimientos se aplican en el diseño de nuevos fármacos que se utilizan en la
práctica médica cada vez con mayor frecuencia y están avalados por ensayos
clínicos aleatorios y estudios epidemiológicos.
Esta
revisión pretende describir el papel de las citoquinas en la fisiopatología de
la AR, sin desconocer que todavía quedan aspectos no bien aclarados y
polémicos.
Desarrollo
Métodos
En
US National Library of Medicine National Institutes of Health (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed),
con el descriptor rheumatic arthritis, se encontraron 842 artículos
científicos en todas las bases de datos
de los últimos 5 años.
En
ClinicalKey,
de la editorial Elsevier (https://www.clinicalkey.es)
con los descriptores artritis reumatoide y citoquinas, se encontraron 18 344
trabajos: en español 688, el resto en inglés.
SciELO - Scientific Electronic Library Online (https://scielo.org/es), con el descriptor artritis reumatoide,
se encontraron 410 referencias. Cuando se filtraron, a partir de 2014, se hallaron
146 artículos.
Artritis reumatoide
La
AR es una enfermedad crónica inflamatoria autoinmune caracterizada por
sinovitis que provoca destrucción del cartílago y hueso con deformidades de las
articulaciones. (8) Otras características son hiperplasia, formación
de autoanticuerpos y trastornos sistémicos, entre los cuales la inflamación
crónica y la erosión ósea son las más frecuentes. (8)
La
AR es una enfermedad de etiología multifactorial, donde interaccionan factores
ambientales con factores genéticos hereditarios, que establecen vínculos
complejos sujetos a intensa investigación en la actualidad.
En
la AR, la sinovial inflamada contiene células T, fibroblastos sinoviales y macrófagos
que producen citoquinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17 y
el factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF). Estas citoquinas
activan los osteoclastos y la destrucción ósea.(9)
En
la AR se produce una excesiva respuesta inmune a las células T. Las células T
CD4+ comprenden las células T helper o auxiliadoras (Th), que promueven las respuestas
inmunes, y las células T reguladoras (Treg), que
regulan tales respuestas. (9) Algunas células Th son Th1, Th2, y Th17.
Las
Th17 desempeñan un papel funcional importante en la acción inflamatoria. (9)
Las células T nativas se diferencian en Th17 mediante IL-1β, IL-6, IL-21 y
el factor de necrosis tumoral beta (TGF-β). La IL-17, producida por Th17, agiliza
la inflamación al actuar sobre células inmunes y activar los osteoclastos por
inducción del activador del receptor del ligando factor nuclear kappa B (RANKL)
en los fibroblastos sinoviales.
Por
otra parte, citoquinas como IFN-γ, IL-4, y CTLA (del inglés, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4),
producidas por Th1, Th2 y Treg, respectivamente,
regulan la diferenciación de los osteoclastos. (9) En la AR existe
un desbalance en la relación Th17/Treg, porque Th17
se activa mucho más que Treg.
Los
fibroblastos sinoviales contribuyen también a la patogenia de la AR, por la
liberación de enzimas degradantes de la matriz: metaloproteinasas de la matriz
y catepsinas, que provocan destrucción del cartílago. (10) Los
osteoclastos se diferencian de las células madre y producen matriz ósea. En su
superficie estas células expresan RANKL, esencial en la formación de los
osteoclastos. Las células endoteliales expresan moléculas de adhesión que
facilitan la fijación y migración a través del endotelio de los leucocitos (fig.
1).
Inflamación
Para
entender la fisiopatología de la AR es necesario conocer los mecanismos
implicados en la inflamación, respuesta inmune innata y adquirida a diferentes
agresiones endógenas (internas) o exógenas (externas). (11) Según el
tiempo de evolución, puede ser aguda o crónica.
La
inflamación aguda se caracteriza por rubor, calor, dolor, tumor e impotencia
funcional, por la acumulación de leucocitos, proteínas plasmáticas y derivados
de la sangre en los sitios lesionados.(11)Aunque los mecanismos de
respuesta innata participan en la inflamación crónica, la inmunidad específica
mantiene el proceso en el tiempo y causa daño tisular.
Fig. 1. Fisiopatología de la artritis reumatoide (9)
Dentro
de los mediadores del proceso inflamatorio se encuentran moléculas y células. (11)
Las citoquinas proinflamatorias, como las IL-1, IL-6 e IL-8, el TNF-α y el
interferón gamma (IFN-γ), son detectadas en plasma en las primeras 24
horas.
La
activación de los macrófagos, que sintetizan el TNF-α en pulmón, riñones e
hígado, estimula la producción por los linfocitos, los macrófagos y las células
endoteliales de las siguientes citoquinas: IFN-γ, factor estimulante de
las colonias de neutrófilos (FECN) y factor activador plaquetario (PAF).
La
IL-32 es una citoquina proinflamatoria sintetizada por las NK (del inglés, natural killer), monocitos, células epiteliales y linfocitos T,
que participa en la patogenia de la AR. (11) Estimula la producción
de la proteína-2 inflamatoria de macrófagos (MIP-2), así como de varias quimioquinas y citoquinas inflamatorias, como son IL-1𝛽, IL-6,
IL-8 y TNF- α. IL-32𝛽
(uno de los subtipos), y está implicada en el aumento de la adhesión de células
inmunes a las células endoteliales activadas.
Algunos
estímulos, como la secreción de IL-1,
lipopolisacáridos y TNF-α, pueden aumentar los niveles de leptina y de
manera bidireccional esta regula la producción de TNF-α, IL-1 y IL-6,
citoquinas proinflamatorias que favorecen la inflamación.
Son
muchas las células que participan en el proceso inflamatorio. Las células
dendríticas son centinelas en los sitios de intercambio con el medio, como la
piel. Son las únicas que viajan a los órganos linfoides secundarios donde
presentan péptidos y secretan citoquinas que direccionan la respuesta inmune.(11)
Los
mastocitos de localización perivascular liberan mediadores que actúan como
aminas biógenas, quimioquinas y mediadores lipídicos.
Entre estas sustancias, cabe mencionar quimasas,
histamina, renina, prostaglandinas, leucotrienos y numerosas citoquinas
proinflamatorias mencionadas.
Los
neutrófilos tienen función secretora, pues al activarse aumentan su degranulación con la liberación de enzimas proteolíticas.
Producen radicales libres de oxígeno, que causan la peroxidación de
fosfolípidos de la membrana celular y se formen leucotrienos como última
estación de la cascada inflamatoria. Una vez contenido el proceso, otras
células pueden infiltrar el sitio de lesión como eosinófilos, NK y basófilos.(11)
En
el proceso inflamatorio se favorece la diferenciación de los linfocitos T en
dos tipos de poblaciones: Th1 secretores de citoquinas proinflamatorias y los
Th2, que producen citoquinas antiinflamatorias, y de esta manera regulan el
proceso. (11) Th1 y Th2 amplifican la respuesta inmune adaptativa
que permite la acomodación al proceso inflamatorio.
Las
Th17, definidas por la secreción selectiva de IL-17, se consideran una línea
distinta de las células T auxiliadoras CD4+, que son reguladas por
citoquinas Th1 y Th2.(12) La IL-17A es la citoquina proinflamatoria
producida por Th17, aunque estas células también sintetizan IL-21, IL-22 e
IL-26.
En
la AR, la IL-17A induce la síntesis de mediadores proinflamatorios desde los
fibroblastos sinoviales, macrófagos y condrocitos. Las concentraciones de IL-17
producidas por las células T auxiliadoras CD4+ en la sinovial son significativamente
más altas en pacientes con AR que en pacientes con osteoartritis. (12)
Patogenia de la artritis
reumatoide
Aunque
la etiología exacta de la AR no se comprende bien, los avances en las últimas
décadas han establecido que es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica,
con factores de riesgo genéticos y ambientales. (13)
En
la patogenia de la AR parecen involucrados tanto el sistema inmune innato como
adaptativo. (13) El modelo actual plantea que las interacciones
entre células del sistema inmune innato y adaptativo producen inflamación
crónica de la sinovial de la articulación, con cambios estructurales y eventual
destrucción del cartílago y hueso.
La
AR se caracteriza por la hiperplasia de la sinovia, síntesis de citoquinas, quimoquinas, autoanticuerpos, como el factor reumatoideo y
anticuerpo contra proteína citrulinada (ACPA, del inglés anticitrullinated protein antibody), osteoclastogénesis, angiogénesis y consecuencias sistémicas,
como trastornos cardiovasculares, pulmonares, psicológicos y esqueléticos. (14)
Las citoquinas desempeñan un papel crítico en la patogenia de AR.
Citoquinas en la artritis
reumatoide
Las
citoquinas implicadas en la AR son numerosas y varias se han mencionado:
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-7, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32, IL-33 y
GM-CSF.(15)
Algunos
estudios informan un rol prominente de GM-CSF y en menor medida de IL-3 en las enfermedades autoinmunes como la AR. (16)
La deficiencia o neutralización de GM-CSF evita la progresión de la enfermedad
en modelos de animales con artritis, mientras su administración exacerba los
síntomas.
El
GM-CSF, derivado de las células T, incrementa la inflamación crónica, aunque no
es indispensable para la iniciación de la artritis. Además, las células del
estroma y sinoviales constituyen la principal fuente de esta citoquina; es
importante que sus concentraciones en el líquido sinovial se incrementan en
pacientes con AR. (16)
Los
anticuerpos bloqueadores de GM-CSF se están evaluando en ensayos clínicos de
pacientes con AR moderada y severa con favorables resultados iniciales. (16)
Citoquinas
como mediadores de la artritis reumatoide preclínica
Los
genes que codifican componentes funcionales del sistema inmune se concentran en
regiones cromosómicas asociada con el desarrollo e historia natural de la AR. (4)
Las proteínas de estos genes implicados son las citoquinas (IL-2, IL-21, G-CSF
y GM-CSF), sus receptores (para IL-6, IL-20, IFN-γ e IL-2) y elementos de
la maquinaria de señalización, como TYK2, STAT4 y TNFAIP3.
Ahora
se están comprendiendo los mecanismos genéticos y no genéticos por los cuales
estas variantes podrían trastornar la homeostasia de las citoquinas para
conferir riesgo de enfermedad, lo que es evidente por las concentraciones
elevadas de citoquinas circulantes en personas que desarrollarán AR en relación
con personas sanas. (4)
En
personas con predisposición genética, los mediadores o citoquinas pueden
elevarse en las articulaciones, médula ósea o en cualquier lugar de la
periferia, aunque su presencia refuerza la probable contribución de las
citoquinas a la desregulación inmune general y sistémica antes del comienzo de
la sinovitis.
Los
interferones tipo I, como el prototipo IFN-α,
producido principalmente por las células dendríticas plasmocitoides,
proporcionan un ejemplo de modulación de autoanticuerpos mediada por
citoquinas. (4) Estos factores promueven funciones vinculadas a las
enfermedades autoinmunes, como la diferenciación de las células B.
Dentro de los autoanticuerpos
detectados en pacientes con AR se encuentran los ACPA de la sinovial,
principalmente contra fibrinógeno, filagrina, α-enolasa
y vimentina, el colágeno tipo I y II, la actina y las histonas.(17,18,19,20)
La citrulinación es
una modificación postraduccional en residuos de argininas, que
forman citrulina. (21) Las proteínas encargadas de la citrulinación son un grupo de enzimas llamadas peptidil arginina desaminasa, de
las cuales la tipo 4 se relaciona con excesiva citrulinación
de proteínas en la AR. Esta modificación les confiere características de
antigenicidad a las proteínas diana,
por lo que
son reconocidas por
células B infiltradas en la
articulación, las cuales las fagocitan
y producen anticuerpos
contra estas proteínas.
Los ACPA se pueden detectar
con la prueba de anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP)
en el 80% de los pacientes con AR, con una especificidad mayor del 98%.(18)
Los ACPA son anticuerpos de isotipo IgG en su mayoría, aunque también se pueden
encontrar isotipos IgA, IgM e IgE. (21) En un estudio en Colombia en
pacientes con AR la frecuencia de factor reumatoide y anti-CCP y doble positividad
fue: 86, 83 y 80%, respectivamente; y en otras enfermedades reumatológicas:
12,5%; 6% y 1%. (22)
ACPA constituye el más
específico marcador serológico para el diagnóstico de AR y ha sido incluido por
American College
of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism
(EULAR) 2010, en los criterios de clasificación de la AR. (17) ACPA
también es un predictor de erosión ósea y emerge antes del inicio de la
sinovitis durante la fase preclínica de la autoinmunidad. Sin embargo, se
requiere determinar el valor real de la reducción de ACPA en pacientes con AR.
Citoquinas
en la transición a la cronicidad
Los
rasgos distintivos de la sinovitis en la AR son la proliferación de
fibroblastos sinoviales, la angiogénesis y el reclutamiento de leucocitos como
los linfocitos T y B, monocitos, macrófagos y mastocitos, procesos que originan
hipertrofia sinovial y la invasión de cartílago y hueso por las células
inflamatorias activadas. (4)
Las
citoquinas son fundamentales en el origen y desarrollo de las lesiones
articulares en la AR. La activación de los osteoclastos del hueso alrededor de
las articulaciones conduce a la resorción y se forman las erosiones óseas
características de la enfermedad. (3) IL-6 y TNF-α tienen potentes efectos
sistémicos que favorecen algunas comorbilidades vistas en AR como trastornos
del metabolismo del colesterol y la aterosclerosis. (4)
En
relación con la inmunidad adaptativa, dos citoquinas inducen la secreción de sPD (del inglés, soluble programmed
cell death-1) por las células T CD4+,
lo que compromete la regulación mediada por PD-1 de la activación de estas
células en pacientes con artritis. (4) Las células T CD4+
reguladoras están disminuidas, lo que contribuye al desequilibrio entre los
componentes efectores y reguladores de la inmunidad.(3)
Las
evidencias científicas apuntan a la importancia de las citoquinas en la fase de
la enfermedad y las implicaciones en el tratamiento. (4) En la fase preclínica de la enfermedad, se
debe considerar también el estado de los autoanticuerpos. Por ejemplo, en
pacientes con AR precoz no tratada, las concentraciones elevadas de IL-20 e
IL-24 discriminan a las personas seropositivas y predicen la erosión ósea.
La
homeostasia inmune se podría restaurar durante la AR. Por ejemplo, la resolución
de la sinovitis dependiente de IL-9, en modelos de ratones, sugiere el posible
papel regulador de esta citoquina. (4) En pacientes con AR activa, existe una gran
cantidad de células linfoides innatas tipo 2 productoras de IL-9 en la
circulación y en la sinovia, en comparación con pacientes tratados y
controles.
Papel de
IL-6
Algunos le atribuyen un papel fundamental en la
fisiopatología de la AR a la IL-6, por ser una citoquina que controla múltiples
procesos biológicos como la respuesta
inmune innata y específica, la inflamación y la hematopoyesis. (23)
Las concentraciones elevadas de IL-6 en el líquido sinovial y en suero
favorecen la sinovitis y la resorción ósea, lo que incrementa el riesgo de
destrucción articular. Se detecta raramente en personas sanas. (24)
La IL-6 es una citoquina secretada por los linfocitos T (células T CD4), linfocitos B, monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dentríticas, queratinocitos, células endoteliales, fibroblastos, sinoviocitos y células tumorales. (23,24) Diversos estímulos, como otras citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IFN-g e IL-1), la IL-32, infecciones virales o traumatismos, desencadenan la producción de IL-6.
Se la considera una citoquina fundamental en el
proceso de diferenciación del linfocito T nativo hacia el linfocito Th17 o
hacia el Treg. (23) Por lo tanto, la IL-6
tiene un papel determinante en la regulación celular, tanto en las fases
tempranas de la AR como en el desarrollo de las manifestaciones sistémicas.
IL-6 activa los neutrófilos y macrófagos y causa que
las células Th se diferencien en Th17, además de inhibir las células Treg, con un desbalance Th17/Treg
que compromete la tolerancia inmunológica. (24) También promueve la
diferenciación de las células B en células productoras de anticuerpos y las
células T CD8 en células T citotóxicas.
La unión de la IL-6 a su receptor induce la homodimerización de la glucoproteína (gp)
130, lo que da lugar a la fosforilación de tirosina quinasas de tipo JAK y la
posterior activación de los transductores y activadores de señales de la
transcripción (STAT) 1 y STAT-3. (23) La expresión del receptor de
la IL-6 (IL-6R) de la membrana se limita a los hepatocitos, leucocitos y
megacariocitos, y el IL-6R soluble está presente en la circulación periférica y
en los sitios de inflamación.
Estudios en ratones sugieren que la activación de la
inmunidad de la mucosa intestinal precede el desarrollo de artritis y las
células Th17 tienen un papel dependiente de la microbiota en esta enfermedad. (25)
Estos autores plantean que la estratificación de pacientes, guiados por la
microbiota, podría mejorar las terapias dirigidas a Th17.
Vía Janus quinasa de señalización de citoquinas
La
ruta de señalización de las proteínas de la familia Janus
quinasa (JAK) está implicada en la patogenia de muchas enfermedades
autoinmunitarias, como la AR. (26) Una gran cantidad de citoquinas
implicadas en el desarrollo de estas enfermedades utilizan esta vía de
señalización para transducir señales intracelulares.
Las
proteínas JAK son una familia de tirosina quinasas del citoplasma celular (JAK-1,
JAK-2, JAK-3 y tirosine kinase 2:TyK 2) que se expresan
ubicuamente en todas las células, excepto en la JAK-3, restringida a células
hematopoyéticas. (3) Estas enzimas se asocian a la región
citoplasmática de los receptores de citoquinas en forma de dímeros. Cada
combinación de JAK y/o TyK es modulada por estímulos
específicos y ejerce una función diferente sobre la señalización celular y, por
consiguiente, sobre el sistema inmunitario.
Las
vías JAK son vías de señalización utilizadas por numerosas citoquinas para regular la respuesta inmunitaria e
inflamatoria. Cada proteína JAK muestra especificidad por receptores de
citoquinas y cada par de JAK es específico de un grupo diferente de citoquinas.
(3) Muchas citoquinas importantes en la patogenia de la AR utilizan
las vías JAK.
La
unión de las citoquinas a sus receptores activa las proteínas JAK. (3)
La activación de las JAK fosforila los factores de trascripción signal transducers and activators of transcription
(STAT). Es una familia de 7 miembros (STAT 1, 2, 3, 4, 5a, 5b y 6), que, al ser
fosforilados por JAK, se dimerizan y se traslocan al núcleo, donde se unen a los genes diana,
activando la transcripción génica. La activación de la vía JAK estimula la
producción de citoquinas que contribuyen a mantener la inflamación y provoca
daño de las articulaciones.
Diseño
de medicamentos
El
bloqueo de la señalización de citoquinas proinflamatorias ha revolucionado el
tratamiento de los pacientes con AR severa. (4)
Tocilizumab, un agente bloqueador del
receptor de IL-6, se indica en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como
AR y artritis idiopática juvenil. (24,25,26,27) Este anticuerpo, primer medicamento
exitoso en el bloqueo del receptor de IL-6, fue diseñado por el equipo de Tadamitsu Kishimoto y aprobado
por la U.S. Food
and Drug Administration
(FDA) en 2010 para el tratamiento de AR; posteriormente se aprobó para otras
enfermedades. (24)
Recientes ensayos clínicos se
efectúan para evaluar la eficacia de los nuevos inhibidores de IL-6, como: siltuximab, sirukumab, clazakizumab y olo-kizumab, mientras
sarilumab se aprobó para la AR en 2017. (13)
A diferencia de tocilizumab, estos agentes se unen a
IL-6 y no a su receptor, con la excepción de sarilumab.
Estos
conocimientos tienen aplicación práctica también en el diseño y empleo exitoso
de inhibidores de TNF-α en pacientes que no responden a los medicamentos
tradicionales modificadores de la enfermedad. Los inhibidores de TNF-α
aprobados para el tratamiento de la AR son adalimumab,
certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab. (28,29)
El
primer agente anti- TNF-α disponible fue infliximab,
desarrollado por Jan Vilcek. (13) Es un
anticuerpo monoclonal quimérico aprobado para el tratamiento de la AR en 1999,
después que los ensayos clínicos iniciales demostraron una mejoría sustancial
en los pacientes.
Otro
ejemplo es la anakinra, un inhibidor de IL-1
utilizada en la AR. (30) El bloqueo de IL-1 por anakinra
evita la unión de IL-1a e IL-1b al receptor y sus efectos inflamatorios, el
daño tisular y la disfunción orgánica. (30) Comparado con otros
agentes biológicos, este medicamento es bastante seguro porque son raras las
infecciones oportunistas.
Las
células Th17 juegan un rol en la patogenia de los trastornos autoinmunes como
la AR. Modelos en ratones de artritis inducible con sobreexpresión de IL-17
demuestran que esta citoquina contribuye al desarrollo de la artritis, mientras
la deleción genética de citoquinas importantes para la diferenciación de Th17
protege contra la artritis. (13)
Se
prueban agentes inhibidores de IL-17 en la AR: ixekizumab,
secukinumab y brodalumab. (13)
Ixekizumab y secukinumab son anticuerpos monoclonales humanos que
reconocen a IL-17, mientras brodalumab es un
anticuerpo monoclonal humano contra el receptor de IL-17.
Se
están ensayando fármacos inhibidores de las proteínas JAK. (26) Tofacitinib y baricitinib, los
primeros aprobados para el tratamiento de la AR, están en estudio para el
tratamiento de otras enfermedades autoinmunitarias. (26,31)
Asimismo, otros de estos inhibidores se encuentran en diferentes fases de
desarrollo.
Conclusiones
Los
trastornos fisiopatológicos en la AR, complejos, multifactoriales,
interrelacionados y sometidos a debate científico, parecen vincularse a la
síntesis excesiva de citoquinas proinflamatorias producto de las alteraciones
del sistema inmunológico, del sistema neuroendocrino y de factores
ambientales.
Los
avances experimentados en la comprensión de la fisiopatología de la AR y en
específico sobre el importante rol de las citoquinas en el origen y desarrollo
de esta enfermedad, han permitido el diseño y aplicación de nuevos fármacos con
resultados satisfactorios y promisorias expectativas para el futuro.
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